AKTUELLES
MAMMAPRINT: VON DER KLINISCHEN FORSCHUNG ZU EINEM ROBUSTEN UND STANDARDISIERTEN TEST FÜR DIE PROGNOSE VON BRUSTKREBSI. Simon¹, A. Floore¹, R. Bernards¹, L. Van't Veer¹, A. Glas¹1 Agendia BV., Amsterdam, Netherlands
Wenn Brustkrebs frühzeitig erkannt wird, ist eine operative Entfernung des Tumors möglich und die Chancen vollständig geheilt zu sein, liegen bei über 70%. Da aber 30% der Patientinnen mit Brustkrebs Stadium I + II Metastasen innerhalb der nächsten 5–10 Jahre entwickeln, müssen diese Frauen mit erhöhten Risko unbedingt erkannt und mit gezielter adjuvanter Therapie behandelt werden. Wir nehmen an, dass der Tumor bereits in einem frühen Stadium über molekulare Mechanismen verfügt, die später bestimmen, ob ein Tumor Metastasen entwickeln kann. Die Erfassung dieser instrinsischen Genaktivität erlaubt, frühzeitig ein solches Risiko zu erkennen. Wir haben ein prognostisches Profil entwickelt, dass auf der Genaktivität von 70 Genen beruht, die an diesem Prozess beteilig sind. Mithilfe dieses Tests konnten in unabhängigen Validierungsstudien (n ˜ 1000) über 40% der Patientinnen mit niedrigen Risko identifiziert werden.
Dieses Profil ist im Rahmen der Forschung entwickelt worden, in dem komplexe microarrays mit über 25.000 Genen benutzt wurden. Um diesen Test Ärzten und Patientinnen zu Verfügung stellen zu können, wurde der Test in einen standadisierten kompakten microarray assay umgewandelt, den MammaPrint®.
Tumorproben von 168 Patientinnen wurden mit dem komplexen microarray und dem MammaPrint® gemessen, und der Vergleich ergab extrem hohe Übereinstimmung (p=0,0001). Zusätzliche Experimente zeigen, dass frisch eingefrorene Tumore die gleichen Ergebnisse erzielen wie Proben, die in RNA stabilisierender Flüssigkeit aufbewahrt wurden. Gleichzeitig wurden Qualitätskontrollen etabliert, um den Test reprodzierbar und verlässlich zu machen. MammaPrint® ist das erste prognostische Genprofil, das den regulatorischen und qualitativen Ansprüchen der FDA genügen konnte und FDA Zulassung erhielt.
MOLEKULARE ONKOLOGIE - ISOLIERUNG VON TUMORZELLEN AUS DEM BLUT
Die Entdeckung spezifischer genetischer Veränderungen in malignen Tumoren hat der Krebsforschung wichtige Impulse gegeben. Erkenntnisse zur Funktion von Tumorgenen und Tumorproteinen haben entscheidend zum Verständnis der molekularen und zellbiologischen Grundlagen des malignen Wachstums beigetragen. Basierend auf diesen Grundlagen können molekularbiologische Untersuchungen von Tumorgenen und Tumorproteinen durchgeführt werden, die für die Entstehung und Progression menschlicher Tumoren von Bedeutung sind.
Hierbei handelt es sich um
- Tumorfrüherkennung
- Resttumor-Analysen
- Therapiesensitivität
- Frühzeitiger Behandlungsbeginn
- Gezielte Therapie
- Resistenzerkennung
Anfangs wächst der Tumor nur lokal begrenzt. Wird der Tumor allerdings größer und erlangt weitere genetische Alterationen, kann er invasiv über die lokale Begrenzung hinauswachsen und schließlich metastasieren.
Während des Metastasierungsprozesses wandern aus dem Primärtumor Krebszellen in das Lymphdrüsen-system und die Blutbahn aus. Dadurch werden die Krebszellen in entfernte Körperregionen transportiert, in denen dann Metastasen entstehen können.
Mit modernen Methoden der molekularen Genetik konnten die unterschiedlichen genetischen Verän-derungen identifiziert werden, die für die Krebsentstehung verantwortlich sind. Für diagnostische Zwecke kann dieses Wissen zum Nachweis von Tumorzellen genutzt werden. Es sind viele molekulare Marker für den Nachweis von im Blut zirkulierenden Tumorzellen bekannt. Informationen über die veränderten Stoffwechseleigenschaften der Tumorzellen und das Vorkommen von Resistenzfaktoren sind für die Auswahl geeigneter Therapien von Bedeutung.
Für viele Krebs-Medikamente sind Stoffwechselenzyme bekannt, deren unterschiedliche Expression in Tumorzellen den Therapieeffekt beeinflussen können.
Eine neue Generation von Medikamenten ist gegen ein bestimmtes Zielmolekül (sog. „Drug-Target“) gerichtet ( z.B. Herceptin, Avastin oder Tykerb ). Diese Medikamente sind zumeist sehr effektiv und rufen mildere Nebenwirkungen hervor als die klassischen Substanzen. Eine Therapie mit diesen spezifischen Therapeutika erscheint aber oft nur sinnvoll, wenn diese molekularen „Drug-Targets“ in den Tumorzellen auch vermehrt vorhanden sind. Wir bestimmen mit genetischen Nachweisverfahren, welche „Drug-Targets“ in den isolierten Tumorzellen exprimiert sind und ob somit eine Therapie mit derartigen Medikamenten sinnvoll ist.
NEUE WEGE IM KAMPF GEGEN BRUSTKREBS
A S C O 2 0 0 8
ZOMETA MIT "SIGNIFIKANTER" ANTI-TUMOR-WIRKUNG BEI BRUSTKREBS
Die Studie habe ergeben, dass die Einnahme von Zometa zusätzlich zur postoperativen Hormontherapie das Risiko von Krebsrezidiven oder -todesfällen um 36% im Vergleich zu einer alleinigen hormonellen Therapie signifikant reduziert, teilte Novartis am Samstag mit. Die Ergebnisse würden Ärzten eine Verbesserung des Therapiestandards für prämenopausale Frauen mit diagnostiziertem, hormonsensitivem, frühem Brustkrebs ermöglichen. Dies seien die ersten Daten eines umfangreichen klinischen Programms, das die direkte Anti-Tumor-Wirkung von Zometa bei Brust-, Lungen- und Prostatakrebs untersuche, heisst es weiter. Die Ergebnisse der Forscher der Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) wurden Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago bekannt gegeben.
"Enormer Fortschritt"
"Diese Studie ist die erste gross angelegte Studie, die die signifikante Anti-Tumor-Wirkung von Zoledronsäure belegt", wird Studienleiter Michael Gnant von der Medizinischen Universität Wien in der Mitteilung zitiert. "Die Ergebnisse bedeuten einen enormen Fortschritt für die Frauen, die hoffen, Rezidive vermeiden zu können", wirde David Epstein, Präsident und CEO von Novartis Oncology, zitiert. "Mit einem großen klinischen Programm mit fast 20'000 Patientinnen aus zehn weltweiten Studien setzen wir unsere Forschungen zur Anti-Tumor-Wirkung von Zometa fort. Wir rechnen mit weiteren Ergebnissen innerhalb der nächsten zwei bis drei Jahre."
Langfristig angelegte Studie
In der ABCSG-12-Studie seien Patientinnen drei Jahre behandelt und anschliessend zwei Jahre beobachtet worden. Es habe sich gezeigt, dass die Gabe von Zometa zusätzlich zu einer hormonellen Therapie (Tamoxifen oder Anastrozol) sowohl das krankheitsfreie Überleben als auch das rezidivfreie Überleben signifikant verlängere, heisst es weiter. Sei Zometa zusätzlich zu der hormonellen Therapie gegeben worden, sei das Risiko von Ereignissen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens - welches Todesfälle aller Ursachen einschliesst - um 36% gesunken im Vergleich zu einer alleinigen hormonellen Therapie.
AZURE: Patientenrekrutierung abgeschlossen
Des Weiteren sank das Risiko von Ereignissen bezüglich des rezidivfreien Überlebens um 35%. Ein positiver aber nicht signifikanter Trend in Hinblick auf einen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens wurde ebenfalls bei den Patientinnen beobachtet, die zusätzlich Zometa erhielten. Eine wachsende Anzahl klinischer Studien untersucht die potentielle Anti-Tumor-Wirkung von Zometa. Eine der grössten dieser Studien, AZURE (Adjuvant Zoledronic acid to redUce REcurrence) hat die Patientenrekrutierung abgeschlossen. Die Studie wird die Wirkung von Zometa auf die Reduktion des Rezidivrisikos bei 3'360 prä- und postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Stadium II/III untersuchen.
Brustkrebs: Inzidenz gestiegen
Eine weitere Studie, die dieses Jahr auf dem ASCO-Treffen präsentiert wird, untersuchte den Effekt von Zometa auf Mikrometastasen im Knochenmark. In die Studie wurden 120 prä- und postmenopausale Frauen mit Brustkrebs im Stadium II/III, die prä- und postoperativ therapiert wurden, aufgenommen. Unter den Frauen, die zu Beginn der Studie keine disseminierten Krebszellen aufwiesen, wiesen signifikant mehr Frauen, die Zometa zusätzlich zu einer Chemotherapie erhielten, im Zeitverlauf keine disseminierten Tumorzellen auf. Gemäss der World Health Organization (WHO) sterben jedes Jahr weltweit 500'000 Frauen aufgrund von Krebsrezidiven oder Metastasierung. Darüber hinaus ist die Inzidenz von Brustkrebs in den vergangenen Jahren gestiegen. (awp/mc/ps)